神经鞘瘤病（SWN）是一种冷落的遗传病，其特征是存在罹患多发性良性周围神经鞘瘤的风险；可是，SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不明晰。本文盘考描写了又名 57 岁日本男性的病例欧洲杯体育，该男性被会诊患有SWN，他的哥哥也患有SWN。全外显子组测序发现，患者偏执哥哥的LZTR1基因中存在与RAS/MAPK通路相关的杂合突变[c.1018C>T(p.Arg340X)]。此外，患者因脑瘤而患有失语症和右侧瘫痪。与健康东说念主比拟，RNA测序清晰，患者偏执哥哥体内与氧化应激相关的几个基因显耀上调，举例活性氧通路和氧化磷酸化（RAS/MAPK通路的下流效应物）。最终会诊为LZTR1相关眷属性SWN，该患者体内RAS/MAPK通路失调可能与脑肿瘤发生琢磨。

背 景

神经纤维瘤病（NF）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是神经系统肿瘤发生，包括脑、脊髓和周围神经。NF分为以下几类：NF1型（NF1也称为冯·雷克林豪森病或周围NF；OMIM#613113）、NF2相关神经鞘瘤病（NF2：畴前称为NF2型；OMIM#607379）和神经鞘瘤病（SWN；OMIM#162091和OMIM#615670）。NF1是最常见的类型，意象发病率为每 3000 个重生儿中就有 1 个。NF2和SWN很有数，意象发病率分别为每 33,000 个重生儿中 1 个和每 70,000 个重生儿中 1 个。由于恶性肿瘤和血管疾病，NF1患者的预期寿命比一般东说念主群短（中位年事 54.4 岁 vs 70.1 岁）。NF2 患者的平均寿命为 36 岁。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤。天然NF患者会患上脑肿瘤，举例脑膜瘤和室管膜瘤，但 SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不明晰。

除了多发性良性周围神经肿瘤外，大无数NF1患者还有特异性的皮肤表现，如浅棕色皮肤色素千里着斑（称为咖啡牛奶斑）、多发性扁平足、皮褶雀斑、皮下可见的神经纤维瘤以及虹膜内的小结节。少数NF2患者也有与NF1不异的皮肤特征；可是，SWN患者莫得这么的特征。传统上把柄临床表现对这三种类型的NF进行差别。SWN临床会诊指南暴戾进行分子检测以准确会诊SWN。两种肿瘤扼制基因，即SWI/SNF相关的基质相关肌动卵白依赖性染色质调整器亚眷属b成员1（SMARCB1）和亮氨酸拉链样转录调整器1 ( LZTR1 ) 的突变被以为是SWN的原因。85% 的眷属性和 40% 的闲适性患者发生SMARCB1或LZTR1基因的胚系突变。基于集中分析，恶性神经肿瘤主要由SMARCB1基因的胚系致病变异引起。同期，需要更无数据来揣度LZTR1相关SWN的肿瘤发生和临床谐和。本盘考先容了一位患有眷属性SWN的成年患者，该患者同期患有迷漫性脑肿瘤。分子检测标明，该患者偏执哥哥的LZTR1基因存在致病性功能丧失（LOF）突变，这标明RAS/MAPK通路失调是脑肿瘤发生的主要机制。

病 例

患者男，57 岁，因失语和耸峙勤奋就诊，右侧肌无力捏续 2 个月。患者既往病史无绝顶，也莫得依期继承任何药物谐和。患者哥哥继承了 4 号颈椎神经鞘瘤手术。住院时格拉斯哥晕厥量表评分为 12 分（E4V2M6）。体温 37.9 ℃，心率 122 次/分，血压 187/135 mmHg，室内空气下血氧饱和度98%。体格查抄：双侧瞳孔散大，对光有响应，但瞳孔无固视。右侧偏瘫、传导性失语，话语有特有术语。左前臂、左大腿后方、右小腿可涉及皮下肿块。躯干及当作皮肤有浅褐色色素斑（图1）。这些临床表现辅导NF1或NF2。

▲图1 患者相片清晰，上肢和躯干上有多个浅棕色小皮肤色素斑，但不是典型的咖啡牛奶斑

试验室查抄清晰：白细胞轻度增多（白细胞计数 12,300/μL），正细胞性贫血（血红卵白 9.9 g/dL），乳酸脱氢酶升高（340 U/mL），肌酸激酶、肌酐（Cr）和血尿素氮分别为 1478 U/L、5.33 mg/dL 和 48.4 mg/dL，尿液分析清晰：卵白尿（2+）和血尿（3+）。头部CT清晰左顶叶有宽而低密度的区域（图2A和B）。这一发现辅导有脑肿瘤，如胶质母细胞瘤或神经胶质瘤，但不是中风。胸部和腹部CT清晰左顶叶胸膜、左骶骨前哨和左股骨后方有结节和肿块，以及双侧肾积水和输尿管积水（图2C-F）。脑部日常磁共振成像（MRI）清晰的遵循与头部CT不异；但未检测到结节或肿块（图2G）。

▲图2 患者住院时的日常CT和日常MRI遵循

患者立即被送入急诊和重症监护医学部，以进一步评估脑肿瘤并谐和肾阑珊，怀疑是脑肿瘤并发症的神经源性膀胱。因此，插入留置导尿管，辅导尿量实足（约 1.0 mL/kg/h）。但Cr水平并未改善。因此，为防患钆造影剂的反作用，对脑部进行了增强CT扫描以评估脑肿瘤，遵循清晰左顶叶有一个增强的小结节（图3）。天然开首怀疑是胶质母细胞瘤和神经胶质瘤，但由于以下原因，脑活检很勤奋：①由于病变领域粗俗，就地活检不真确服地得出会诊；②由于肾阑珊将无法进行后续药物谐和，因此会诊不具有临床意旨。右腿肿块活检确认了神经鞘瘤的组织病理学会诊。把柄多发性神经鞘瘤的临床表现和患者眷属史，怀疑其患有神经鞘瘤易感玄虚征，尤其是SWM。为了对眷属性SWN进行基因会诊，对该患者偏执哥哥进行了全外显子组测序（WES）。此外，为了识别与SWN相关的转录组特征，盘考东说念主员进行了RNA测序（RNA-Seq）。

▲图3 脑增强CT轴向图像清晰增强的结节（A，箭头）和该结节周围的热烈脑水肿（B）

患者偏执哥哥条目转至临终关心病院。患者转入姑息谐和病院后，基因检测遵循出炉。WES分析在两个PBMC（外周血单核细胞）样本中发现LZTR1基因底物团结域（相近第五个Kelch域）存在杂合无义突变（c.1018C>T, p.Arg340X）（图4，箭头）。把柄近期会诊轨范，患者偏执哥哥被会诊患有LZTR1相关SWN。患者向哥哥说明了这一基因检测遵循，患者哥哥运转追踪他是否有可能患上脑肿瘤。RNA-Seq之后，分析清晰患者和其哥哥的PBMCs之间的基因抒发存在不异性（图5A）。进行GSEA（基因集富集分析）以细目这些各异抒发基因的潜在功能。该分析将 46 个基因组归类为上调。显耀上调的基因组与活性氧（ROS）路子、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪生成、糖酵解和过氧化物酶体琢磨（图5B）。本盘考要点关注上调基因组中的ROS路子（轨范化富集得分 = 1.43；花式p值 = 0.016）和OXPHOS（轨范化富集得分 = 1.42；花式p值 = 0.002）（图5C和D）。把柄这些RNA-Seq数据，已签订的LZTR1变异通过激活 RAS/MAPK 通路带领与氧化应激显耀相关的基因特征。

▲图4 患者偏执哥哥的Sanger测序遵循

▲图5

（A）对两名LZTR1相关神经鞘瘤病（SWN）患者和两名健康志愿者的外周血单核细胞进行Clustergrammer分析；（B、C）基因集富集分析（GSEA）的遵循

住院一个月后，患者转至另一家病院，症状无改善。转院后，患者在临终关心中安心肠糊口了一年多。把柄临床病程，怀疑为迷漫性初级别胶质瘤，举例迷漫性星形细胞瘤。

讨 论

LZTR1是一种属于BTB-Kelch超眷属的高尔基卵白。它通过泛素-卵白酶体路子在RAS的多泛素化和降解中阐扬作用，从而捏续激活RAS/MAPK通路。WES在本例患者偏执哥哥的PBMC中发现了LZTR1基因的杂合无义突变，揣度该变异会破碎RAS/MAPK信号通路。此外，这种变异已在两个SWN眷属中报说念过；可是，阑珊详备的临床特征和疾病。

最近的盘考标明，LZTR1基因的胚系LOF突变会导致多达 8% 的努南玄虚征（NS）患者。NS 是一种遗传性异质性疾病，以不同的发育冉冉、特有的面部特征、先天性腹黑绝顶和身体矮小为特征。NS属于RASopathies，这是一组由编码RAS/MAPK通路因素的胚系突变引起的发育玄虚征。RASopathies还包括NF1基因胚系突变的患者，该基因会负向调整 RAS/MAPK信号传导。在某些情况下，NF1的临床表现可能近似于NS，而且NF1患者表现出良性肿瘤和某些恶性肿瘤（包括胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的发病率加多。最近的一份病例阐发描写了LZTR1相关NS与SWN的重迭偏执临床意旨。尽管本文患者有皮肤病表现，举例浅棕色皮肤色素千里着雀斑，但他莫得表现出NF1和NS的其他临床特征。因此，在住院技艺，摒除了这两种遗传性疾病。

LZTR1基因是首个被细目为在胶质母细胞瘤中发生突变的肿瘤扼制基因。基因突变和缺失导致的LZTR1功能丧失放置了胶质瘤球的自我更新和滋长。已报说念两个同期发生LZTR1相关的SWN和胶质母细胞瘤的眷属。可是，迄今为止，尚未报说念其它与LZTR1相关的SWN和恶性脑肿瘤。同期，最近报说念了LZTR1相关的NS并发胶质瘤。把柄偏瘫和失语的影像学表现和临床特征，住院时怀疑为胶质母细胞瘤和胶质瘤。已发现的胚系LZTR1突变辅导迷漫性脑肿瘤的进展，举例胶质母细胞瘤和胶质瘤。由于病变领域粗俗且体格情况较差，未对患者进行脑活检。需要累积肿瘤数据来进一步发达LZTR1相关SWN患者脑肿瘤发生的分子机制。

RNA-seq分析清晰，与健康志愿者比拟，该患者偏执患有SWN的哥哥之间的基因抒发谱总体上不异。此外，GSEA标明，这些可带领基因（包括ROS通路和OXPHOS）与氧化应激密切相关。体内氧化应激增强与脑肿瘤发生琢磨，而ROS通路和OXYPHOS则会导致胶质母细胞瘤和神经胶质瘤的发展。值得谨防的是，IDH1和IDH2基因突变与OXPHOS琢磨，这可能是肿瘤发生流程中的伏击早期事件。对于OXPHOS，在患者偏执哥哥中不雅察到IDH1基因上调。本盘考得回的RNA-seq数据标明，通过捏续激活RAS/MAPK通路，患有LZTR1相关SWN的患者罹患脑肿瘤（如胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的风险很高。因此，由于LZTR1基因中存在交流的突变，有必要密切追踪患者哥哥是否可能患有脑瘤。

一般而言，迷漫性初级别胶质瘤患者在分化为更恶性的神志之前，病情不错踏实地存活数年。这些患者的中位糊口期为 5-10 年。而胶质母细胞瘤患者的预后较差，尽管他们继承了放疗聚首谐和，但中位糊口期仅为 10-14 个月。转院后，患者病情踏实，存活时刻跳跃一年。这些临床表现标明，患者患有迷漫性初级别胶质瘤，而不是胶质母细胞瘤。

结 论

本盘考先容了又名患有SWN的成年患者罹患脑瘤的病例。全外显子组分析清晰LZTR1基因中存在致病性LOF突变，这可能与RAS/MAPK通路失调琢磨。此外，RNA测序分析揭示了与脑瘤发展相关的基因特征。这项盘考初度对LZTR1相关SWN患者进行转录组分析。对患有SWN的成年患者进行转录组分析不错发达发病机制，并为继发性肿瘤发生后的适当惩办提供想法。

我司全外显子组测序遗传病检测和遗传性肿瘤625基因检测均可掩饰SMARCB1和LZTR1基因全编码区（CDS），扶持临床会诊神经鞘瘤病（SWN）。

参考文件：

Ibe M, Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Ishii M欧洲杯体育, Tanaka M, Mishima H, Kinoshita A, Iwabuchi S, Morita S, Yoshiura KI, Hashimoto S, Nakao N, Inoue S. Familial schwannomatosis carrying LZTR1 variant p.R340X with brain tumor: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2024 Jun 18;40:101107. doi: 10.1016/j.ymgmr.2024.101107. PMID: 38983105; PMCID: PMC11231591.